Juan Carlos Slebe

Formación Académica

Licenciado en Bioquímica, Universidad de Concepción, Chile, 1968

Bioquímico, Universidad de Chile, Chile, 1970

Doctor en Ciencias, mención Biología, Programa Bioquímica, Universidad de Chile, Chile, 1985

Staff Faculty Fellow, Research Associate, University of Notre Dame, Indiana, U.S.A., 1974-1977

Profesor Asistente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, 1971-1978

Profesor Asociado, Facultad de Ciencias, Universidad Austral de Chile, 1978-1981

Profesor Titular, Universidad Austral de Chile, Chile, 1981

Profesor Titular Catedrático, Universidad Austral de Chile, Chile, 2010

Profesor Emérito, Universidad Austral de Chile, Chile, 2019

Interés Científico

El compromiso de la regulación del metabolismo energético y la salud es un tema de alto impacto en la sociedad actual, donde se ha inducido la proliferación de varios síndromes y enfermedades crónicas y progresivas para la población humana, con un alto costo para la sociedad. Por ello es importante estudiar las vías metabólicas afectadas en estos estados anómalos, que son causados por alteraciones en enzimas implicadas en el metabolismo intermediario, por ejemplo, diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), enfermedad que afecta sobre 180 millones de personas en el mundo, y desórdenes del espectro autista (ASD), que es una clase de trastorno del desarrollo neurológico.

         El trabajo de investigación desarrollado hace una contribución significativa en el conocimiento del metabolismo de glucosa, especialmente en la comprensión de los mecanismos que involucran a fructosa-1,6-bisfosfatasa hepática (FBP1) en la regulación de la gluconeogénesis, no solo durante procesos en individuos sanos, sino que también durante estados anormales que conducen a los altos niveles de glucosa observados en T2DM y la acidosis láctica observada con cierta frecuencia en el autismo, aparentemente causada por una disminución en la velocidad de utilización de ácido láctico en gluconeogénesis. Esta última enfermedad se caracteriza, entre otras, por alteraciones metabólicas sistémicas y la presencia en el suero de auto-anticuerpos dirigidos a proteínas claves del metabolismo celular. Hemos concentrado nuestro esfuerzo en el análisis riguroso de la relación entre estructura y función de proteínas, usando una variedad de métodos bioquímicos, biofísicos y de biología celular y molecular. En los últimos años, nos enfocamos en cuatro áreas de estudio: a) nuevos mecanismos de regulación de la actividad enzimática de FBP1; b) diseño de péptidos con potencial terapéutico para el tratamiento de la diabetes tipo 2; c) papel de FBP1 como posible modulador de apoptosis; y d) evaluación de una posible deficiencia de FBP1 en autismo, causada por autoinmunidad. En los últimos años hemos demostrado, entre otros, que: (1) citrato activa a FBP1 e interacciona con la enzima en un sitio específico, y apoya la idea que FBP1 de mamíferos puede representar una evolución hacia un estado de mayor actividad, comparada con la enzima de bacterias; (2) la inhibición de FBP1 por exceso del sustrato, Fru-1,6-P2, se debe a las interacciones entre las subunidades, describiéndose un novedoso mecanismo en que se elimina la necesidad de la existencia de un sitio alostérico para Fru-1,6-P2; (3) la actividad de las enzimas gluconeogénicas FBP1 y aldolasa-B se modulan a nivel celular a través de la regulación de su interacción y localización subcelular, constituyéndose en un nuevo mecanismo de regulación en la gluconeogénesis; (4) péptidos homólogos que simulan las propiedades de la interfaz C1-C4 (α-hélices H1-H3) del tetrámero actúan como inhibidores competitivos y, de esta manera, previenen la interacción entre las subunidades e impiden la formación del tetrámero, estructura requerida para que FBPasa sea activa. Este hallazgo podría ser la base de investigaciones encaminadas al desarrollo de fármacos que podrían proporcionar un control de la glicemia; (5) FBP1 en testis es esencial en la diferenciación de células germinales masculinas y es un excelente marcador de la transición espermatocito-espermátida e indicador de maduración espermatogénica, evidenciándose un rol protector de FBP1. Se demostró que es posible inducir la maduración de células germinales de túbulo seminífero de ratón con glucosa/piruvato, en forma independiente de la temperatura; (6) el suero de niños autistas tiene IgG anti-FBP1 y la región antigénica no está en los dominios funcionales de FBP1. El autoanticuerpo no daña la célula, pero aumenta el Ca2+ intracelular en cultivos primarios de neuronas y astrocitos de ratón, induce oscilaciones de Ca2+ intracelular y, además, un aumento del contenido de lactato intracelular en estas células, pudiendo ser indicativo de trastornos a nivel de la mitocondria.

         En su conjunto estos datos aportan una visión integrada de la regulación de la FBPasa y del metabolismo de glucosa en la célula, permitiendo no sólo transmitir el conocimiento adquirido sino, lo que es más importante, aguzar el ingenio para desvelar los enigmas que hoy recubren y esconden todavía las causas de muchas enfermedades, impidiendo las estrategias terapéuticas pertinentes. 

Líneas de Investigación

Mecanismos de regulación de la gluconeogénesis y de la gliconeogénesis y sus alteraciones en estados patológicos, especialmente en el análisis de la modulación de la función de la fructosa 1,6-bisfosfatasa, proteína clave en la fisiología celular. Se estudian cambios en su estructura y mecanismos de actividad, los cuales pueden originar aberraciones en el metabolismo de carbohidratos como los observados en diabetes y autismo.

 

Publicaciones seleccionadas

  1. López, R. Aguilar, G. Nardocci, K. Cereceda, K. Vander Stelt, J.C. Slebe, M. Montecino, I.I. Concha (2019) Wnt/β-catenin signaling enhances transcription of the CX43 gene in murine Sertoli cells. Journal of Cellular Biochemistry 120, (4):6753-6762. [doi: 10.1002/jcb.27973. Epub 2018 Nov 11]. PMID: 30417410

 

  1. Villarroel-Espíndola, C. Tapia, R. González-Stegmaier, I.I. Concha & J.C. Slebe (2016) “Polyglucosan Molecules Induce Mitochondrial Impairment and Apoptosis in Germ Cells Without Affecting the Integrity and Functionality of Sertoli Cells”. Journal of Cellular Physiology, 231 (10), 2142-2152. [doi: 10.1002/jcp.25315].

 

  1. Maldonado, H. Mancilla, F. Villarroel-Espíndola, J.F. Slebe, J.C. Slebe, R. Méndez, J.J. Guinovart & I.I. Concha (2016) “Glycogen Synthase in Sertoli Cells: ¿More than Glycogenesis?” Journal of Cellular Biochemistry, 117, (11):2597-2607. doi: 10.1002/jcb.25554. [Epub 2016 Apr 7].

 

  1. Villarroel-Espíndola, R. Maldonado, H. Mancilla, A. Ramirez, K. Vander Stelt, K. Cereceda, C. López, M.A. Castro, C. Angulo, J.C. Slebe & I.I. Concha (2015) The many faces of carbohydrate metabolism in male germ cells: from single molecules to active polymers. International Journal of Medical and Surgical Sciences. 2 (4):603-619.

 

C.A., Droppelmann, D.E., Sáez, J.L., Asenjo, A.J., Yáñez, M., García-Rocha, I.I., Concha, M., Grez, J.J., Guinovart & J.C. Slebe (2015) “A new level of regulation in gluconeogenesis: Metabolic State Modulate the Intracellular Localization of Aldolase B and its Interaction with Liver Fructose-1,6-bisphosphatase”. Biochemical Journal. 472 (2):225-237. [doi: 10.1042/ BJ20150269. Epub 2015 Sep 28]

 

  1. Gatica, R. Bertinat, P. Silva, P. Kairath, F. Slebe, F. Pardo, M.J. Ramirez, J.C. Slebe, J.M. Campistol, F. Nualart, C. Caelles & A.J. Yáñez. (2015) “Over-expression of muscle glycogen synthase in human diabetic nephropathy”. Histochemistry Cellular Biology, 143, 313-324. [doi: 10.1007/s00418-014-1290-2].

 

  1. Mancilla, R. Maldonado, K. Cereceda, F. Villarroel-Espíndola, M. Montes de Oca, C. Ângulo, M.A. Castro, J.C. Slebe, J.C. Vera & I.I. Concha (2015) “Glutathione depletion induces spermatogonial cell autophagy”. Journal of Cellular Biochemistry 116 (10): 2283-2292. [doi: 10.1002/jcb.25178].

 

J.L. Asenjo, H.C. Ludwig, C.A. Droppelmann, J.G. Cárcamo, I.I. Concha, A.J. Yánez, M.L.Cárdenas, A. Cornish-Bowden & J.C. Slebe  (2014). “Subunit interactions in pig-kidney fructose-1,6-bisphosphatase: binding of substrate induces a second class of site with lowered affinity and catalytic activity”. Biochimica et Biophysica Acta General Subject 1840,1798-1807.

 

  1. Villarroel-Espíndola, R. Maldonado, H. Mancilla, K. vander Stelt, A. Acuña, A. Covarrubias, C. Lopez, C. Angulo, M.C. Castro, J.C. Slebe, J. Duran, M. García-Rocha, J. Guinovart & I.I. Concha (2013). “Muscle glycogen synthase isoform is responsible for testicular glycogen synthesis: glycogen overproduction induces apoptosis in male germ cells”. Journal of Cellular Biochemistry 114, 1653-1664.

 

 

  1. Bertinat, J.P. Pontigo, M. Pérez, I. I. Concha, R. San Martín, J.J. Guinovart, J.C. Slebe & A.J. Yáñez (2012) “Nuclear Accumulation of Fructose 1,6-Bisphosphatase is Impaired in Diabetic Rat Liver”. Journal of Cellular Biochemistry, 113, 848–856. (Co-Corresponding author; doi: 10.1002/jcb.23413).

 

F.N. Pardo, J. Altirriba, M. Pradas-Juni, A. García, U. Ahlgren, A. Barberà, J.C. Slebe, A.J. Yáñez, R. Gomis & R. Gasa (2012) “The role of Raf-1 kinase inhibitor protein in the regulation of pancreatic beta cell proliferation in mice”. Diabetologia, 55, 3331-3340 (doi: 10.1007/s00125-012-2696-9).

 

Z.D. Velásquez, M. Pérez, M.A. Morán, A.J. Yáñez, J. Ävila, J.C. Slebe & P. Gómez-Ramos (2011) “Ultrastructural localization of fructose 1,6-bisphosphatase in mouse brain”. Microscopy Research and Technique, 74 (4), 329-336 (Co-Corresponding author; doi: 10.1002/jemt.20911).  

 

H.C. Ludwig, F.N. Pardo, J.L. Asenjo, M.A. Maureira, A.J. Yañez. & J.C. Slebe (2007) “Unraveling Multistate Unfolding of Pig Kidney Fructose-1,6-bisphosphatase Using Single Tryptophan Mutants”. FEBS Journal 274, 5337-5349.

 

  1. J. Yáñez, X. Bustamante, R. Bertinat, E. Werner, M.C. Rauch, I. I. Concha, J. G. Reyes & J. C. Slebe (2007). “Expression of key substrate cycle enzymes in rat spermatogenic cells: fructose 1,6 bisphosphatase and 6 phosphofructose 1-kinase”. Journal of Cellular Physiology, 212 (3), 807-816.

 

  1. Yañez, H. Ludwig, R. Bertinat, C. Spichiger, R. Gatica, G. Berlien, O. León, M. Brito, I.I., Concha & J.C. Slebe (2005). “Different involvement for aldolase isoenzymes in kidney glucose metabolism. Aldolase B but not aldolase A colocalizes and form a complex with fructose 1,6-bisphosphatase”. Journal Cellular Physiology 202, 743-753.

 

  1. J. Yañez, M. García-Rocha, R. Bertinat, C. Droppelmann, I. I. Concha, J. J. Guinovart and J. C. Slebe. (2004). “Subcellular localization of liver FBPase is modulated by metabolic conditions”. FEBS Letters 577, 154-158.

 

J.L. Albarracín, J.M. Fernández-Novell, J. Ballester, M.C. Rauch, A. Quintero-Moreno, A. Peña, T. Mogas, Rigau T, A.J. Yañez, J.J. Guinovart, J. C. Slebe, I.I. Concha & J.E. Rodríguez-Gil (2004) “Gluconeogenesis-Linked Glycogen Metabolism is Important in the Achievement of “In Vitro” Capacitation of Dog Spermatozoa in a Medium without Glucose”. Biology of Reproduction 71, 1437-1445.

 

A.M. Reyes, H. C. Ludwig, A. J. Yañez, P. H. Rodriguez & J.C. Slebe (2003). “Native-like intermediate on the unfolding pathway of pig kidney fructose 1,6-bisphosphatase”. Biochemistry 42, 6956-6964.

 

  1. Yañez, F. Nualart, C. Droppelmann, R. Bertinat, M. Brito, I.I. Concha & J.C. Slebe (2003). “Broad expression of fructose 1,6-bisphosphatase and phosphoenolpyruvate carboxykinase provide evidence for gluconeogenesis in human tissues other than liver and kidney”. Journal of Cellular Physiology 197, 189-197.

 

  1. Yañez, R. Bertinat, I.I. Concha & J.C. Slebe (2003). “Nuclear localization of liver FBPase isoenzyme in kidney and liver”. FEBS Letter 550, 35-40.

 

D.E. Sáez & J.C. Slebe (2000). “Subcellular Localization of Aldolase B”. Journal of Cellular Biochemistry 78, 62-72.

 

  1. G. Cárcamo, A. J. Yañez, H. C. Ludwig, O. León, R. O. Pinto, A. M. Reyes, & J.C. Slebe (2000). “The C1-C2 interface residue lysine 50 of pig kidney fructose 1,6-bisphosphatase has a crucial role in the cooperative signal transmission of the AMP inhibition”. European Journal of Biochemistry 267, 2242-2251.

 

  1. C. Ludwig, R. Herrera, A. M. Reyes, E. Hubert & J.C. Slebe (1999). “Suppression of kinetic AMP cooperativity of fructose 1,6-bisphosphatase by carbamoylation of Lysine 50”. Journal of Protein Chemistry 18, 533-545.

 

  1. Reyes, N. Bravo, H. Ludwig, & J. C. Slebe (1993). “Modification of Cys-128 of pig kidney fructose-1,6-bisphosphatase with different thiol reagents. Size dependent effect on the substrate and fructose-2,6-bisphosphate interaction”. Journal of Protein Chemistry 12, 159-168.

 

  1. Reyes, M.E. Burgos, E. Hubert & J.C. Slebe (1987). “Selective thiol group modification renders fructose-1,6-bisphosphatase insensitive to fructose 2,6-bisphosphate inhibition”. Journal of Biological Chemistry 262, 8451-8454.

 

J.C. Slebe & M. Martínez-Carrión (1978). “Selective chemical modification and 19F-NMR in the assignment of a pK value to the active site lysyl residue in Aspartate Transaminase”. Journal of Biological Chemistry 253, 2093-2097.

 

J.C. Slebe, A. Ojeda, E. Hubert & R. Maccioni (1981). “Fructose 1,6-bisphosphatase: A model for studies on structure-function relationships in a regulatory enzyme”, in Molecular Approaches to Gene Expression and Protein Structure (Siddiqui, M.A.Q., Krauskopf, M. and Weissbach, H., eds) pp. 329-363. Academic Press, New York.

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